Pernikahan Elizabeth Swann (Keira Knightley) dan Will Turner (Orlando Bloom) terganggu oleh kehadiran Lord Cutler Beckett (Tom Hollander) dari East India Trading Company. Beckett mengancam akan mengeksekusi mereka dan mantan-komodor James Norrington (Jack Davenport) karena telah membantu Jack Sparrow melarikan diri. Beckett menjanjikan pengampunan jika Will bisa menangkap Jack Sparrow dan mengambil kompasnya dan sebelum hal itu dilakukan, Elizabeth akan tetap di tahan, Will pun menyetujuinya. Setelah melalui perjalanan panjang, Will berhasil menemukan kapal Black Pearl terdampar di kepulauan Pelegosto, sebuah kepulauan yang dihuni suku kanibal dimana Jack dan kru kapalnya ditangkap. Jack awalnya berniat bersembunyi di sana setelah didatangi oleh "Bootstrap Bill" Turner, ayah Will yang sekarang diperbudak di kapal Flying Dutchman, sebelum akhirnya dia ditangkap suku kanibal tersebut. Bootstrap "mengantarkan" Black Spot, sebagai tanda bahwa inilah saatnya Jack membayar utangnya. Tiga belas tahun sebelumnya, Davy Jones, tuan dari Bootstrap, "menghidupkan" kembali kapal Black Pearl dan menjadikan Jack sebagai kapten. Sebagai gantinya, Jack harus mengabdikan dirinya di atas kapal Flying Dutchman selama 100 tahun atau dirinya akan ditelan Kraken, sang monster laut.
Will, Jack dan kru kapal berhasil melarikan diri dari Pelegosto, dan secara tak sengaja bertemu dengan Pintel and Ragetti, mantan kru kapal Black Pearl yang kemudian mereka rekut sebagai kru. Jack menunjukan sebuah gambar kunci yang ia janjikan akan membawa kekayaan dan kemahsyuran. Ia dapat menemukan kunci itu dengan bantuan sebuah kompas, namun sayangnya, ditangannya, kompas itu tidak dapat memberikan petunjuk apa-apa; jarum jamnya hanya berputar-putar tak tentu arah. Jack akhirnya menyetujui untuk memberikan kompas itu kepada Will jika Will mau membantu mendapatkan kunci itu. Mereka juga meminta bantuan kepada Tia Dalma (Naomie Harris), seorang dukun wanita. Dari Tia, Jack mengetahui bahwa kompas tersebut selalu menunjuk kepada apa yang paling diinginkan oleh orang yang memegangnya. Kompas itu tidak berfungsi ditangan Jack karena Jack tidak tahu apa yang sebenarnya ia kejar. Kunci itu, kata Tia, akan membuka Dead Man's Chest, sebuah peti yang berisi jantung Davy Jones. Siapapun yang memiliki jantung itu, akan menguasai lautan. Setelah kembali ke laut, Davy Jones berhasil menemukan mereka. Sparrow tiba-tiba mengajukan usul untuk memberikan Will sebagai ganti atas jiwanya. Tetapi Jones meminta lebih, ia meminta 100 nyawa untuk ditukarkan dengan nyawa Jack dengan tetap mengambil Will sebagai "uang muka."
Sementara itu, Gubernur Weatherby Swann berhasil membebaskan Elizabeth. Elizabeth pun datang menemui Beckett, ia memaksanya untuk mengesahkan surat marque (Letter of Marque)— sebuah dokumen yang diperuntukan untuk menjadikan Sparrow sebagai Privateer, tetapi yang terjadi sebenarnya adalah dia ingin mendapatkan izin untuk berlayar mencari Will. Ia pun pergi ke Tortuga untuk mencari Will, tetapi ia malah menemukan Jack dan Gibbs di sana, sedang merekrut kru-kru baru. "Kru" itu sebenarnya tidak akan dijadikan kru kapal mereka, melainkan sebagai kru Davy Jones (ingat, Davy menugaskan Jack untuk mencari 100 nyawa), karenanya mereka mencari orang-orang yang sudah patah semangat dan tidak memiliki keinginan untuk hidup, dan salah satu diantara mereka adalah mantan-komodor James Norrington yang karirnya hancur akibat ulah Jack. Jack kemudian berhasil meyakinkan Elizabeth bahwa ia akan menemui Will jika Elizabeth membantunya mendapatkan peti Davy. Dengan menggunakan kompas Jack, ia mendapatkan petunjuk. Mereka kemudian berlayar menuju Isla Cruces tanpa menyadari bahwa Davy Jones juga sedang berlayar ke sana. Dalam suatu adegan, muncul sebuah "petunjuk" bahwa Jack dan Elizabeth sebenarnya saling menyukai, hal ini ditunjukkan ketika kompas dipegang oleh Jack, maka jarumnya akan mengarah ke Elizabeth, begitu pula sebaliknya.
Jack Sparrow membuka peti yang berisi jantung Davy Jones
Di Isla Cruces, Jack, Norrington, dan Elizabeth berhasil menemukan peti itu. Will, yang berhasil melarikan diri dari kapal
Dutchman dengan bantuan ayahnya, Bootstrap Bill, datang kepulau membawa kunci peti yang berhasil ia rebut dari Davy. Will ingin menusuk jantung itu untuk membunuh Davy Jones sehingga ia bisa membebaskan ayahnya sementara Jack menginginkannya tetap berdetak sehingga ia bisa menguasai Davy Jones (dan secara tidak langsung menguasai lautan), Norrington pun menginginkan jantung itu dengan tujuan untuk mendapatkan kembali kehormatannya sebagai komodor; mereka pun berduel. Tapi duel mereka terganggu oleh kedatangan
Dutchman, Norrington berhasil mencuri jantung dan
Letter of Marque kemuduian lari dengan meninggalkan peti yang kosong. Kru Davy Jones kemudian membawa peti itu, tanpa menyadari bahwa peti itu sebenarnya kosong.
Jack sedang berusaha melawan Kraken.
Duthcman berusaha mengejar Black Pearl, kapal Jack, tapi gagal mendapatkannya. Sebagai gantinya, Jones memanggil Kraken. Entah karena strategi atau memang ia adalah seorang pengecut, Jack meninggalkan kapal dengan perahu cadangan, tetapi akhirnya ia kembali untuk menyelamatkan krunya. Ia kemudian memerintahkan untuk meninggalkan kapal sebelum Kraken menenggelamkannya. Menyadari bahwa Kraken itu sebenarnya hanya mengincar nyawa Sparrow, Elizabeth menjebak Jack dan memborgolnya di atas perahu. Kemudian Elizabeth membohongi kru kapal dengan mengatakan bahwa Jack tidak ingin meninggalkan Black Pearl dan ingin mati bersamanya. Jack berhasil meloloskan diri namun terlambat, Kraken muncul beberapa meter dibelakangnya. Jack bersama kapalnya kemudian ditarik tenggelam ke dasar laut. Davy Jones mengatakan bahwa utang sudah dilunasi, tetapi begitu ia menemukan bahwa peti miliknya kosong, ia marah dan mencari pencurinya. Semetara itu, Norrington menghadiahkan jantung tersebut kepada Beckett, dan sebagai gantinya, Beckett mengembalikan jabatan dan kehormatan Norrington sebagai komodor; kini Beckett menguasai lautan.
Sisa-sisa kru Black Pearl bersama Will dan Elizabeth mengunjungi Tia Dalma. Setelah menceritakan kejadian sebelumnya, Tia menanyakan apakah mereka rela berpetualang ke ujung dunia (World's End) untuk membawa kembali Jack dan kapalnya. Semua menyetujuinya, kemudian Tia berkata bahwa mereka membutuhkan kapten yang mengetahui daerah itu. Sangat mengejutkan, kapten Black Pearl sebelumnya,
Captain Barbossa (
Geoffrey Rush)-lah yang datang dan ditunjuk sebagai kapten mereka
Setelah kredit selesai, ada sebuah tayangan selingan yang memperlihatkan apa yang terjadi dengan anjing yang ditinggalkan di pulau kanibal. Ternyata mereka menjadikannya sebagai pemimpin suku yang baru, menggantikan Jack
